Publicatie: Gain-of-function mutation in ubiquitin-ligase KLHL24 causes desmin degradation and dilatation in hiPSC-derived engineered heart tissues

De studie van Mathilde Vermeer et al., gepubliceerd in Journal of Clinical Investigation, laat zien dat overerfbare aandoeningen die leiden tot een overactief KLHL24 eiwit, zorgen voor afbraak van desmine in het hart wat leidt tot gedilateerde cardiomyopathie in patiënten. Deze studie is het resultaat van een samenwerking tussen de afdeling cardiologie (Herman Silljé en hoofdonderzoeker Peter van der Meer) en de dermatologie (Marieke Bolling) en is tevens onderdeel van een doorlopende  trans-Atlantische  samenwerking met Adam W. Feinberg, Carnegie Mellon University in Pittsburgh.

Overerfbare cardiomyopathie in combinatie met blaarziekte

Overerfbare cardiomyopathieën komen vaak voor en geregeld is de oorzaak onbekend. In 2016 werd overactiviteit van het eiwit KLHL24 als nieuwe oorzaak aangewezen voor een ernstige blaarziekte, waarbij verlies van keratine 14 tot blaarvorming leidt in de huid. Veel van deze patiënten ontwikkelden op volwassen leeftijd ook een gedilateerde cardiomyopathie, echter bleef het onderliggende mechanisme hiervan onbekend.

Nu is de wetenschap niet in staat om hartspiercellen uit het hart van patiënten in het laboratorium te onderzoeken. Echter, sinds de opkomst van geïnduceerde stamcellen kan men van elke lichaamscel een stamcel maken. Deze stamcellen kunnen daarna gedifferentieerd worden tot hartspiercellen, waardoor we via een indirecte manier toch hartspierweefsels van patiënten kunnen onderzoeken in een kweekschaaltje. Met behulp van deze techniek, laten we in deze studie zien dat KLHL24 betrokken is bij de regulatie van desmine. Desmine is een belangrijk eiwit in hart en spiercellen dat zorgt voor stabiliteit en rekbaarheid van het weefsel, net als keratine 14 zorgt voor stabiliteit en rekbaarheid van de huid.  Afwezigheid of opstapeling van desmine aggregaten is toxisch voor de cel waarbij het weefsel zijn rekbaarheid verliest. Dit resulteert in verdunning en verslapping van de hartspier, waardoor het hart haar contractiekracht uiteindelijk verliest.

Belangrijkste bevindingen

Omdat desmine betrokken is bij de rekbaarheid van weefsels, hebben we gebruik gemaakt van een spanningsboog wat tegendruk levert op gekweekte hartspierweefsels. In gezonde hartspierweefsels zorgt dit voor een verbeterde contractiekracht waarbij deze weefsels uniform contraheren. Echter, in weefsels afkomstig van patiënten met een genetische afwijking in het gen KLHL24, wat resulteert in overactiviteit van het eiwit KLHL24, leidt meer tegendruk tot een sterk uitgerekt, dun stukje weefsel wat niet meer uniform contraheert. We zien in deze hartspierweefsels dat desmine niveaus sterk zijn gedaald, wat overeenkomt met verlaagde desmine niveaus in het geëxplanteerde hart van een van de patiënten. Wanneer we de expressie van het KLHL24 gen sterk reduceren, zien we dat desmine niveaus herstellen waardoor de functie behouden blijft. Door in parallel de expressie van het desmine eiwit extra te stimuleren zien we soortgelijke verbeteringen.

Concluderend tonen we met deze studie aan dat patiënten met overactiviteit van KLHL24 een tekort hebben aan het eiwit desmine, waarbij modulatie van KLHL24 expressie potentieel tot een nieuwe therapie kan leiden.